转自：仪器信息网
近年来，全球生物制药行业迅速发展，中国生物制药产业的转型升级也是可圈可点，研发投入、生产能力等均进一步提升。加之国家政策的倾斜，目前国内生物制药产业发展环境日趋利好，有机构预测未来5-10年内将保持平稳增长的良好发展势头。
中国生物制药产业的快速发展引起国内乃至全球仪器生产企业的注意，纷纷加快进入中国的步伐。近日，瑞士苏黎世大学Massimo Morbidelli教授与其合作的蛋白纯化设备生产企业——ChromaCon公司董事长兼首席执行官Michael Bavand博士亲临中国，与国内多家制药企业就蛋白纯化新技术——连续流技术进行了交流探讨。仪器信息网编辑借此机会对两位专家就连续流技术的发展现状、在生物制药领域的应用、ChromaCon公司的产品研发和销售以及如何看待连续流技术未来的发展等问题进行了采访。
瑞士苏黎世大学Massimo Morbidelli教授（右）、ChromaCon公司董事长兼首席执行官Michael Bavand博士（左）
打破传统 连续流技术应用前景广阔
生物制药是采用基因工程、抗体工程、细胞工程等现代生物技术生产的源自体内的天然物质或其衍生物，用于诊断、治疗或预防疾病，开展有关药学、药理学、临床申请以及注册申报等有关技术的研究，研发流程包含基因构建、发酵培养、分离纯化以及制剂研究、稳定性研究等多个阶段。其中，由于蛋白活性保存及药品安全性问题，蛋白纯化阶段的技术要求和重要性不言而喻。
蛋白纯化技术有很多种，包含离心、盐析、超滤、透析、沉淀、吸附、结晶、层析、电泳、色谱等技术，就目前发展而言，色谱纯化技术是当前生物制药下游工艺蛋白纯化主要手段。但有业界人士认为，色谱纯化技术由于成本高和批生产的特点，已经成为抗体生产的瓶颈。为提高生物制药生产效率、节约成本，生物制药上游工艺中已经采用了连续工艺(灌流)和高浓度培养液(流加技术)，并且已处于快速发展阶段，然而，这种连续流技术在下游工艺中的应用尚处于摸索阶段。
Massimo Morbidelli长期从事连续流技术研究，此次采访中其介绍了连续流技术的发展。连续流技术起始于上世纪50年代，最初应用于制糖工业。随着技术的发展，连续流技术的应用已逐步扩展到石油工业、植物提取、食品、制药等行业。连续流技术在生物制药产业中的应用开始于21世纪初，起步较晚，主要用于蛋白尤其是单抗的纯化。“与其他纯化技术不同，连续流技术从发酵阶段开始到最终产品的形成，将整个生物制药工艺贯穿起来，并且能够大幅降低纯化费用，其应用将会越来越广泛。” Massimo Morbidelli讲到。
连续流技术在生物制药行业的应用较晚，相比于在生物制药上游工艺中的应用，其在下游工艺中的应用尚处于起步阶段。但Massimo Morbidelli认为连续流技术在蛋白纯化中应用的潜力巨大。生物制药工业关注两个重点，其一是内毒素、杂质含量等药品安全性，其二是生产成本，尤其对仿制药企业来说降低成本极其重要。为保证蛋白活性，层析技术已经成为众多蛋白纯化技术中应用最为广泛的技术之一，而且可以认为是必须工艺。“通常，除却细胞破碎、离心工艺、过滤工艺等前处理样品前处理过程，蛋白纯化流程还包含三个技术处理步骤：第一步，亲和;第二步，离子交换;第三步，离子交换或疏水。为获得可用于人体的药物，层析技术必不可少，然而层析技术使用最多的填料便是价格昂贵的Protein A。” Massimo Morbidelli解释到。
采访中，Massimo Morbidelli表示，连续流技术能够以体积较小的装置实现很高的产能和很好的工艺性能，节约了场地成本;并且，连续流技术是以连续式操作代替传统的批处理间歇式操作，使流水线生产成为可能，节约设备消耗量的同时降低了人力成本;更进一步，体积较小的装置在填料和试剂用量上相应减少，消耗品用量的减少大大降低了生产费用。“整体而言，连续流技术可以帮助生物制药企业降低投资和运行的成本。” Massimo Morbidelli讲到。就药物安全性而言，Massimo Morbidelli认为，“连续流技术可以纯化许多批处理过程中难以处理的杂质。蛋白是由许多氨基酸组成，许多情况下，待分离蛋白与杂质蛋白之间的差异仅仅是一个氨基酸的差异。此种情况下，相对传统的批处理方式，连续流技术可以得到更好的分离效果。”
扬长避短 全球合作开发产品
ChromaCon公司是一家瑞士仪器制造企业，对中国制药行业的用户或许有些陌生。ChromaCon公司成立至今不到10年历史，推出了Contichrom®CUBE高中低压制备系统，并且以核心技术与全球其他仪器制造企业合作，推出多款生产用连续流设备。
ChromaCon公司董事长Michael Bavand介绍说，ChromaCon公司的技术源自Massimo Morbidelli所在苏黎世理工大学的实验室。从最初的原型机开始，经过不断的技术完善，推出了目前的Contichrom®CUBE高中低压制备系统。据介绍，该系统的最大的特点是仅需要两根纯化柱，与生物制药行业常用的连续流蛋白纯化系统相比，仪器更加简化，效率更高。“Massimo Morbidelli教授主要负责产品硬件的研发，公司主要负责软件以及软硬件交互的开发，包括仪器验证，模拟技术的开发等。” Michael Bavand如是说。
在蛋白纯化领域，Michael Bavand认为可以将用户分为两类：一类是以得到最终蛋白产物为目标、而对纯化流程不予详细了解的用户;另一类用户是对纯化流程更加关注，只为更好的将技术用于放大生产，此类用户对仪器设备的原理、构造更加感兴趣。针对第一类用户，ChromaCon公司计划于2017年推出两款基于自动化技术的蛋白纯化产品，分别用于科研和非科研领域。Michael Bavand表示，ChromaCon公司的产品主要针对实验室用户，中试及生产级别等符合GMP要求的生产设备的开发以及验证工作均是与合作伙伴共同开展。
相对于传统的批处理，连续流技术的清洗验证也备受关注。对此，Michael Bavand表示：“作为能够给予蛋白药物更好纯度的连续流技术，FDA非常关注这项技术的清洗验证工作。ChromaCon公司已经联合多家大型制药企业开展了相关产品的清洗验证工作。”
据悉，ChromaCon公司目前拥有10个左右的员工，公司业务主要以合作方式开展，ChromaCon公司负责产品的核心技术，生产、销售以及服务等工作均由合作伙伴开展。
避开“习惯” 有选择性推广连续流技术
采访中，仪器信息网编辑了解到，就连续流技术本身发展而言，已经相当成熟，但在制药行业尤其是在新兴生物制药领域中的应用还是一项较新的技术，目前主要应用于工艺开发阶段。Michael Bavand认为，目前的生物制药行业关注点更多的是在发现新的分子和新药开发，对药物安全性和如何降低生产过程成本的关注度较低。随着众多生物药专利陆续到期，仿制药生产将会大量出现，工艺节约和生产效率将逐渐被关注，而连续流技术由于可以降低生产成本，并且在药品的安全性方面更加有保证，必定会迎来黄金发展期。
“作为一项‘闯入’生物制药行业的新技术，连续流技术及产品在市场推广方面面临着挑战。” Michael Bavand表示。传统的蛋白纯化是批处理方式，许多企业对这种理念已经根深蒂固，面对一项新技术，需要花费一定的时间去接受。但Michael Bavand同时表示，生物制药的用户尤其是大型跨国生物制药企业或直接切入生物制药领域的企业，对新技术的接受相对容易。“FDA曾表态，未来20年，连续流技术可能会取代批处理技术。一些大型公司为了保持技术领先的地位，对新技术的关注度非常高，并且许多新工艺已经采用连续流技术。” Michael Bavand讲到。
对中国市场，Michael Bavand认为，中国的生物制药市场起步较晚，在选择技术手段上不存在习惯性问题，对连续流技术的认可更加容易。而且，中国是一个世界工厂，中国企业不仅着眼中国，更加注重全球市场。因此，连续流技术在中国生物制药市场的推广更具有意义。就中国市场的推广计划，Michael Bavand希望以技术打动中国客户，以用户的需求为导向，为客户带来更多的便利和产品上的收益。
关于ChromaCon AG公司
ChromaCon AG是一家瑞士领先的生物企业，，致力于开发和商业化创新型的色谱纯化科技(创新型连接，连续流，全制动制备等方向)。ChromaCon AG 的技术源自Massimo Morbidelli所在苏黎世理工大学的实验室。ChromaCon AG有很多的技术：双柱的MCSGP, CaptureSMB®, N-Rich®, Integrated 2-step batch，以及相应的动态控制功能：AutomAb®, MControl®。
ChromaCon AG的主要产品包括：生物大分子用FPLC，小分子制备用HPLC以及各种相应的树脂填料，膜层析介质。
ChromaCon公司中国区代理北京慧德易
北京慧德易作为ChromaCon公司中国区代理，已于2017年8月在北京中关村生命科学园成立ChromaCon中国区培训中心，每季度为用户提供连续流技术培训班。 慧德易十多年来专注于层析领域，是Contichrom系列产品技术支持及售后服务的强有力保障。慧德易期待与您的合作，如想了解更多，请及时与我们联系！热线电话：010-59812370/1/2/3
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